Фавипиравир

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат Коронавир проявляет противовирусную активность против штаммов вируса гриппа А и В в лабораториях. Лекарство достаточно эффективно для штаммов вируса гриппа А и В, устойчивых к адамантину, занамивиру и осельтамивиру. Перекрестная устойчивость не наблюдается. Доказано, что препарат способен подавлять размножение вируса SARS-CoV-2, вызывающего новую коронавирусную инфекцию COVID-19.

Действующее вещество фавипиравир после проникновения в организм подвергается клеточному метаболизму до рибозилтрифосфата фавипиравира. Обладает способностью селективно ингибировать РНК-зависимую РНК-полимеразу, которая принимает непосредственное участие в процессе репликации вируса. При приеме 1000 мкмоль на литр не наблюдалось ингибирующего действия вещества на альфа-ДНК человека. Наблюдалось ингибирующее действие при приеме от 9,1 до 13,4% на бета-ДНК и от 11,7 до 41% на гамма-ДНК человека. Препарат не способствует возникновению устойчивых к его действию штаммов вируса.

После приема таблеток, они быстро усваиваются в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация достигается в течение полутора часов. Степень связывания с белками плазмы составляет порядка 54%. Метаболизируется вещество альдегидоксидазой и ксантиоксидазой до гидроксилированной формы. В клетках средство метаболизируется также до конъюгата клюкуроната. Выводится лекарство с помощью почек в форме активного метаболита — гидроксилата, небольшое количество выводится в неизменном виде. Период полувыведения составляет около 5 часов.

У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается рост максимальной концентрации и AUC в 1,5 и 1,8 раза, по сравнению со здоровыми пациентами. Данные приводятся для пациентов с легкой и средней степенью тяжести. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью эти показатели были 2 и 6,3 раза (Cmax и AUC). У больных с почечной недостаточностью наблюдались незначительные искажения фармакодинамических показателей.

Почему его признали неэффективным?

Кроме России, фавипиравир под торговым названием «Авиган» тестировали и на родине препарата – в Японии, это организовала компания-производитель Fujifilm. Исследование проводилось в институте здоровья Fujita с марта по май 2020 года с участием 89 пациентов из разных районов Японии. По итогам исследования оказалось, что препарата не показал эффективности против коронавируса.

Исследование показало, что принимавшие «Авиган» с начала лечения пациенты выздоравливали быстрее, чем начавшие принимать его позже, но эту разницу потом признали статистически незначительной.

Что интересно, «Химрар» отчитывался сразу о трех независимых исследованиях более чем на 700 пациентах (правда, без упоминания названий компаний), и результаты были иными. Руководитель компании заявил, что результаты японского исследования носят предварительный характер, а в России для изготовления препарата применяются «более чистые субстанции», что помогает избежать увеличения побочных эффектов при увеличении дозы препарата. Кроме того, по словам руководителя «Химрара», в России при исследовании использовались более оптимальные схемы лечения.

При этом исследование «Авифавира» до сих пор не окончено – несмотря на то, что препарат уже поставляется в больницы и назначается врачами при лечении пациентов. Сейчас РФПИ и «Химрар» пытаются получить от Fujifilm данные по клиническим испытаниям и продолжить работу над исследованиями уже совместно.

В Министерстве здравоохранения России отказываться от препарата пока не собираются – там тоже ссылаются на то, что проведенное в Японии исследование могло отличаться от российского (и Минздрав, естественно, доверяет российскому). Также фавипиравир применяется для лечения пациентов с коронавирусом в Индии.

Врачи и эксперты неоднозначно оценили результаты исследования и реакцию производителя:

фармацевт Наталья Чернышева заметила, что чистота субстанции (о чем говорят в «Химраре») не влияет на эффективность препарата – это лишь вопрос безопасности. При этом любая схема лечения требует достаточной выборки для исследования

При этом проведенное в Японии исследование охватило всего 89 пациентов, что большой выборкой не назвать, а срок в 3 месяца – слишком короткий;

Василий Власов из Общества специалистов доказательной медицины призвал относиться к препарату с осторожностью – он напоминает о его влиянии на эмбрион и плод и призывает не использовать фавипиравир в амбулаторной практике;

кандидат медицинских наук Андрей Беседин тоже против того, чтобы лечение этим препаратом стало массовым – пока оно допустимо лишь в рамках научных исследований;

директор медицинского холдинга Александр Карасев призывает проводить полноценные клинические исследования по всем правилам (слепые рандомизированные исследования с контрольной группой) – только так можно понять реальную эффективность препарата.

Другими словами, специалисты советуют продолжать исследования и до их окончания отказаться от массового применения фавипиравира в лечении пациентов. В частности, препарат может действительно показать эффективность в отличие от «Арбидола», «Ингавирина», «Лопинавира» и «Ритонавира», которые не показали вообще никакого эффекта – но лишь при условии, что исследования будут проведены по всем правилам.

Фармакология

Фармакологическое действие — противовирусное.

Фармакодинамика

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир, торговое название авифавир, обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) 0,014–0,55 м кг/мл). Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадин и римантадин), осельтамивиру или занамивиру, ЕС50 составляет 0,03–0,94 и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в т.ч. H5N1 и H7N9), ЕС50 составляет 0,06–3,53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, ЕС50 составляет 0,09–0,47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС50 в клетках Vero Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.

Механизм действия

Авифавир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на α-ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5% на β- и в диапазоне от 11,7 до 41,2% на γ -ДНК человека. IC50 РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Фармакокинетика

Всасывание

Фавипиравир легко всасывается в ЖКТ. Тmах составляет 1,5 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54%.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично — до гидроксилированной формы — ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Выведение

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизмененном виде. Т1/2 составляет около 5 ч.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. При приеме фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличение Сmах и AUC составило 1,5 и 1,8 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) увеличение Сmах и AUC составляло 2,1 и 6,3 раза соответственно.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Ctrough) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин) фавипиравир не изучался.

Показания к применению

Основным показанием для назначения фавипиравира, указанным в инструкции по применению, является грипп, особенно в клинических случаях, когда:

• консервативная терапия показывает неэффективность;
• имеется высокая вирусная нагрузка на пациента.

Назначается при установленной устойчивости возбудителя инфекции к лечению римантадином, адамантаном, осельтамивиром, занамивиром.

Экспериментально препарат используется при:

• инфекции, вызванной коронавирусами, в том числе COVID-19, коронавирусом SARS-CoV-2;
• энтеровирусных инфекциях;
• норовирусных инфекциях;
• лихорадке Эбола;
• бешенстве (у животных);
• Западно-нильской лихорадке;
• лихорадке долины Рифт.

Побочные действия

Новые рекомендации по лечению коронавируса

Последний протокол содержит новые терапевтические схемы, позволяющие амбулаторно эффективно вылечить коронавирусную инфекцию лёгкой и средней степени тяжести.

1. В перечень назначаемых препаратов включены этиотропные медикаменты – Азитромицин, Гидроксихлорохин и Умифеновир, Фавипиравир, Ремдесивир и препараты интерферона.
2. Также в список назначаемых препаратов включили Гидокартизон и Дексаметазон.
3. Симптоматическую терапию рекомендуется проводить жаропонижающими препаратами, средствами против ринофарингита или ринита, бронхолитиками и мукоактивными средствами.

Конкретный выбор медикамента основан на тяжести состояния инфицированного, наличии сопутствующих патологий, данных микробиологических исследований и пр.

Недостатки исследования

Состояние здоровья пациентов в обеих группах было статистически сопоставимым на начальном этапе лечения, однако, между ними существовали важные различия, которые могут поставить под сомнение результаты исследования.

1. В группе, лечившейся «Авиганом», было больше молодых людей с нормальным ИМТ;

2. Кроме того, они начали принимать препарат в более ранние сроки появления симптомов по сравнению с контрольной группой;

3. Исследование проводилось на малой выборке пациентов, а это может существенно исказить результаты – несмотря на то, что ученые учитывали эти факторы при анализе. Иными словами, малейшая ошибка может дать серьезную погрешность.

Итак, результаты потенциально интересны для изучения, но отсутствие рандомизации, различия в степени тяжести болезни, возрасте пациентов – все это ставит под сомнение эффективность фавипиравира против коронавируса.

Сколько длится инкубационный период коронавируса

Чтобы выводы были точными, требуются испытания на более крупной выборке с использованием двойного слепого метода тестирования, когда ни пациенты, ни экспериментаторы не знают о важных деталях эксперимента вплоть до его окончания.

Designed by Freepik

Как применять: дозировка и курс лечения

Применяют в условиях стационара, внутрь, за 30 мин до еды.

Для пациентов массой тела менее 75 кг: по 1600 мг 2 раза в сутки в 1-й день, далее по 600 мг 2 раза в сутки со 2-го по 10-й день.

Для пациентов массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза в сутки в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза в сутки со 2-го по 10-й день.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или продолжается до подтверждения элиминации вируса, если она наступит ранее и будет подтверждена двумя последовательными отрицательными результатами ПЦР-исследования, полученными с интервалом не менее 24 часов.

Описание

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с коричневатым оттенком цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до светло-желтого цвета.

Специальные указания

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала приема лекарственного препарата КОРОНАВИР пациенту необходимо предоставить письменную информацию об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в том числе о риске влияния на эмбрион и плод), и получить письменное согласие на применение препарата.

Поскольку в исследованиях фавипиравира на животных наблюдалась смерть эмбрионов и тератогенность, препарат КОРОНАВИР нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

1. При назначении препарата КОРОНАВИР женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.
2. При распределении в организме человека препарат КОРОНАВИР попадает в сперму. При назначении препарата пациентам-мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов-мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.
3. При распределении в организме человека препарат КОРОНАВИР попадает в грудное молоко. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами

Беременность и лактация

«Коронавир», «Арепливир» – инструкция по применению, противопоказания

Оба препарата нужно принимать за 30 минут до еды. Курс лечения составляет 10 дней. Дозировка их также одинакова:

Для пациентов массой тела менее 75 кг — по 8 таблеток два раза в сутки в первый день, далее по 3 таблетки два раза в сутки со 2 по 10 день.

Для пациентов массой тела более 75 кг — по 9 таблеток два раза в сутки в первый день, далее по 4 таблетки два раза в сутки со 2 по 10 день.

Прием препарата можно прекратить и раньше, если будет подтверждено излечение — два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 часов.

Главные противопоказания по приему — состояния, связанные с беременностью и родами: беременность, планирование беременности, период грудного вскармливания. Также среди важных противопоказаний: тяжелая печеночная и почечная недостаточности, а также аллергическая непереносимость компонентов лекарства.

Специалисты указывают, что данное средство — довольно сильное, поэтому нужно отнестись к противопоказаниям очень внимательно и не пытаться приобрести их без рецепта врача для самолечения.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат Арепливир содержит активный действующий компонент фавипиравир с соответствующей фармакодинамикой. Средство проявляет противовирусную активность против лабораторного штамма вируса гриппа В и А. В том числе и для штаммов, устойчивых к амантадину и ремантадину, занамивиру и осельтамивиру. Показатель ЕС50 для лекарства в этом случае составляет от 0,03 до 0,9 мкг/мл. Для свиного и птичьего гриппа А, его высокопатогенных штаммов и вирусов, устойчивых к другим средствам ЕС50 = 0,06-3,53 мкг на мл. Перекрестная устойчивость вирусов гриппа не наблюдалась. Лекарство угнетает активность нового коронавируса и ЕС50 в живых клетках составляет 9,72 мкг на мл.

Известно, что активный компонент препарата фавипиравир метаболизируется до рибозилтрифосфата и селективно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, принимающую участие в распространении и репликации вируса. Вещество не показывает ингибирующего действия на альфа-ДНК, но влияет на бета- и гамма-ДНК человека.

После проведения 30 пересевов вируса в присутствии лекарства не изменялась восприимчивость гриппа А, не возникали устойчивые штаммы. При проведении клинических исследований вирусов гриппа, устойчивых к действию фавипиравира обнаружено не было.

Лекарство быстро и легко усваивается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация будет достигнута в течение 1,5 часа. Степень связывания с белками плазмы составляет до 54%. Метаболизм лекарства протекает с помощью альдегидоксидазы и оно частично метаболизируется ксантиоксидазой до гидроксилированной формы. В плазме крови и моче также был обнаружен конъюгат глюкуроната.

Выводится лекарство в форме активного метаболита и в неизменном виде (незначительно). Период полувыведения составляет до 5 часов.

При легкой и средней степени нарушения работы печени Смах увеличивается в 1,5 раза, а AUC в 1,8 раз, по сравнению со здоровыми пациентами. При тяжелой печеночной недостаточности эти показатели составляют 2,1 и 6,3 раза, соответственно.

У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение в 1,5 раза остаточной концентрации вещества. У больных тяжелой почечной недостаточностью лекарство не изучалось.

Побочные эффекты

В клиническом исследовании препарата АВИФАВИР нежелательные реакции наблюдались у 6 из 60 пациентов (10 %), в том числе рвота у 2 (3,3 %) пациентов, тошнота у 1 (1,7 %) пациента, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), и повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) у 1 (1,7 %) пациента и боль в грудной клетке у 1 (1,7 %) пациента. Данные нежелательные реакции, за исключением боли в грудной клетке неясного генеза, соответствуют известным нежелательным лекарственным реакциям фавипиравира, представленным в Таблице 1.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Таблица 1. Нежелательные реакции

Схема лечения Covid-19

Терапевтическая схема против коронавируса предполагает выполнение следующих рекомендаций:

1. При сатурации менее 94% показано применение Ремдесивира, который используется только в стационаре.
2. Низкие показатели оксигенации требуют срочного подключения кислородного питания и ИВЛ.
3. Пока не подтверждена коронавирусная инфекция, применяется общепринятая терапия ОРВИ – интраназальное применение препаратов интерферона и его индукторов, а также медикаменты противовирусного действия.
4. Для профилактики ковидной инфекции назначают Гепарин в нефракционированной или низкомолекулярной форме.

При лёгкой форме инфекционного процесса пациентам назначаются профилактические препараты, предотвращающие тромбообразующие процессы.

Если терапия проводилась в стационаре, то при явном улучшении состояния больного отрицательных результатов тестирования уже не ждут. Если лихорадка прекратилась, пропали симптомы усиления недостаточности дыхания, то пациента выписывают на домашнее долечивание.

Рекомендации постоянно меняются, дополняются и обновляются. Но в каждой новой версии прописываются всё более эффективные и усовершенствованные схемы лечения.

Дополнительные сведения о препарате

Фармакодинамика и фармакокинетика

Мнение экспертов

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фавипиравир (действующее вещество препарата) обладает противовирусной активностью in vitro (вне живого организма). Лекарство эффективно в борьбе со всеми штаммами гриппа А и В. Половинная макс. эффективная концентрация составляет от 0,014 до 0,55 мкг на мл. Концентрация для штаммов гриппа, которые обладают устойчивостью к Римантадину и амантадину, варьирует от 0,03 до 0,94 мкг на мл. Эффективная концентрация лекарства для штаммов, устойчивых к препаратам занамивира и адамантана является 0,09-0,47 мкг на мл. Перекрестной устойчивости между препаратами установлено не было.

Установлено, что лекарство Авифавир эффективно угнетает вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19 при концентрации 9,72 мкг на мл в живом организме.

После принятия препарата, он всасывается в пищеварительном тракте и метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата. Метаболит селективно угнетает активность РНК-зависимой РНК-полимеразы, принимающей участие в в процессах репликации вируса гриппа. Препарат не оказывает действия на альфа-ДНК человека. После проведения 30 пересевов с использованием фавипиравира не было выявлено изменения эффективности вирусов гриппа А, резистентных штаммов также выявлено не было.

Препарат хорошо усваивается в пищеварительном тракте и достигает максимальной концентрации в плазме через 1,5 ч. Степень связывания с белками плазмы — 54%. Метаболизм протекает с участием ферментов альдегидоксидазы и ксантиоксидазы. В плазме крови обнаруживают в значимых концентрациях гидроксилат и конъюгат глюкуроната.

Выводится препарат с мочой почками в форме гидроксилата и в неизмененном виде. Период полувыведения — порядка 5 часов.

У больных с легкой и средней степенью нарушения работы печени С_макс увеличивается в 1,5 раза, а AUC — в 1,8 раза. При тяжелой печеночной недостаточности эти показатели увеличены в 2,1 и 6,3 раза, по сравнению со здоровыми пациентами.

При почечной недостаточности средней степени тяжести остаточная концентрация увеличивается в 1,5 раза. Фармакокинетические показатели у больных на терминальной и тяжелой стадии не изучались.