В погоне за исцелением: как лечить коронавирус?

Мелатонин улучшает цитокиновые реакции иммунитета

В другом исследовании от 2014 года и опубликованном в журнале Journal of Pineal Research указывается на то, что мелатонин накапливается в митохондриях и обладает антиоксидантной и противовоспалительной активностью, которая может быть полезна при лечении сепсиса. ()

Мелатонин получается из серотонина, который, в свою очередь, формируется из триптофана, одной из трех ароматических аминокислот, являющихся продуктами шикиматного пути.

Мелатонин помогает в лечении лихорадки Эболы

Стоит обратить внимание на гербицид под названием Глифосат, который, как известно, нарушает шикиматный путь в сорняках, и это является главным механизмом, с помощью которого он убивает сорняки. Наши кишечные бактерии также производят триптофан по шикиматному пути, поэтому, если вы потребляете много Глифосата вместе с растительной пищей, то можно ожидать, что у вас уменьшится биодоступность триптофана, что снизит уровень мелатонина

В исследовании, упомянутом выше, изучался прием повышения дозы мелатонина у здоровых добровольцев для оценки переносимости и его влияния на здоровье в различных дозировках. Ученые также оценили эффект мелатонина в модели цельной крови ex vivo, имитирующей сепсис.

В дозировках от 20 мг до 100 мг не было отмечено никаких побочных эффектов, а анализ модели крови показал, что мелатонин и его метаболит 6-гидроксимелатонин “оказывают благотворное влияние на индуцированную сепсисом митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс и цитокиновые реакции …”

В своих выводах ученые написали: “… Ранее мы показали, что антиоксиданты, нацеленные на митохондрии, включая мелатонин, уменьшают повреждение органов в модели сепсиса у крыс. Экзогенный (полученный из внешних источников) мелатонин обладает мощной антиоксидантной активностью, и он накапливается во всех клетках, особенно в митохондриях. Метаболиты мелатонина также обладают антиоксидантной активностью.

В клеточной модели сепсиса было обнаружено, что мелатонин и его основной гидроксилированный метаболит, 6-гидроксимелатонин, оба эффективны при снижении уровней ключевых воспалительных цитокинов, окислительного стресса и митохондриальной дисфункции. В моделях сепсиса у крыс, мелатонин уменьшает оксидативное повреждение и дисфункцию органа и также уменьшает смертность.

Считается, что доза, необходимая для антиоксидантного действия, значительно выше той, что принимается людьми для нормализации цикла сон-бодрствование (циркадного ритма), но фактическая доза, необходимая человеку, неясна, в частности, потому, что основные биоактивные эффекты перорального (таблетированного) мелатонина в контексте воспаления, вероятно, будут опосредованы главным образом уровнем его метаболитов в организме больного…”

Антиковидная плазма

Это плазма, полученная от доноров, которые заражены коронавирусом, но находятся на стадии выздоровления (подтверждено лабораторными результатами). Введение плазмы сопровождается пассивной иммунизацией пациента. Рекомендуется на протяжении первой недели заболевания, если больной находится в тяжелом состоянии с положительным результатом ПЦР-исследования на КОВИД-19. Либо если пациент болеет уже более 3 недель, имеет положительный анализ на коронавирус и другие методы лечения являются неэффективными.

Донорами могут быть следующие лица:

• совершеннолетняя особа до 55 лет;
• вес не менее 50 кг;
• с момента исчезновения симптомов заболевания прошло не меньше 2-х недель;
• двукратный мазок из рото- и носоглотки на КОВИД-19 отрицательный;
• вируснейтрализующая активность плазмы в разведении 1:160;
• показатель общего белка в крови не меньше 65 г/л;
• последняя процедура забора крови – более 2-х недель назад.

Применение антиковидной плазмы не рекомендуется при индивидуальной гиперчувствительности на плазменные белки или используемый консервант, при тромбоэмболических заболеваниях

С большой осторожностью – больным с аутоиммунными состояниями и дефицитом иммуноглобулинов А

Доноры антиковидной плазмы получают денежное вознаграждение – 2500 рублей за 300 мл, 5000 рублей за 600 мл

Рекомендованный объем – 5-10 мл на 1 кг массы тела пациента, в среднем около 400-500 мл. Вводят в вену путем постановки капельницы.

Прием препаратов

Не все понимают, можно ли при коронавирусе принимать антибиотики и какие симптомы должны стать тому причиной. Категорически запрещено самостоятельно пить препараты без назначения лечащего врача, так как неправильно подобранные антибиотики не только ослабят организм, но и могут спровоцировать летальный исход.

Показания для приема антибиотиков:

• на протяжении нескольких дней температура тела превышает 38 градусов;
• в респираторном тракте развивается бактериальная микрофлора, в качестве подтверждения инфекции часто наблюдаются выделения зеленой и желтой мокроты при кашле;
• при продолжительном лечении противовирусными веществами сохраняется общее недомогание;
• кал содержит гнойную слизь.

Если у пациента имеются все симптомы, врач не сможет назначить прием антибиотиков без бактериологического посева. Для проведения исследований из трахеи и носоглотки берется мазок, из кала извлекается слизистая часть. Он засевается на питательную среду с целью выявления вида инфекции. После получения результатов определяется дополнительный вид антибиотика, способного уничтожить вирус.

Если пациенту прописывается курс приема антибиотиков, то это не означает, что противовирусные медикаменты принимать не нужно. Назначается комплексный прием препаратов для достижения оптимального эффекта в целях устранения бактериальной среды из ЖКТ либо респираторного тракта. После завершения терапии у пациента берутся все анализы, если коронавирусная инфекция не подтверждается, пациент выписывается.

Лопинавир и ритонавир

Комбинация противовирусных средств под названием калетра используется для лечения ВИЧ. По данным ВОЗ, применение средства в сочетании с другими лекарствами эффективно при борьбе с коронавирусом. В конце января Минздрав включил лопинавир с ритовинаром в список препаратов, рекомендуемых при COVID-19 в качестве противовирусной терапии. В результате спрос и продажа калетры выросли в десятки раз. Эксперты предупреждают, что бесконтрольный прием средства без назначения врача может причинить вред здоровью, в том числе вызвать диарею и поражения печени.

Китайские ученые обнаружили, что лопинавир и ритонавир не эффективны при лечении легкой или средней стадии COVID-19. Прием препаратов не улучшает клиническую картину, более того, может вызывать побочные эффекты. В эксперименте участвовали 86 пациентов, из них 34 человека принимали комбинацию лопинавира и ритонавира, а 17 больных не получали никаких препаратов. Спустя две недели обе группы показали аналогичные результаты, но те, кто принимал лекарства, испытывали побочные эффекты.

Схема лечения коронавируса в домашних условиях

В случае развития легкой формы COVID-19 лечение заболевания проводится на дому. При этом пациент находится под наблюдением врачей, с установленной периодичностью докладывает о своем самочувствии. Терапия подбирается индивидуально и носит симптоматический характер. Лечению на дому, согласно рекомендациям ВОЗ, подлежат следующие пациенты:

• с отсутствием симптомов;
• проживающие вместе с инфицированным COVID-19;
• пациенты с подтвержденным коронавирусом вне группы риска (моложе 65 лет, без хронических заболеваний, небеременные женщины).

Стоит отметить, что решение о возможности прохождения курса терапии в домашних условиях принимает исключительно врач. Оценивая состояние пациента, клинические проявления, результаты анализов, специалист предписывает соблюдать карантин и находиться дома. Как лечить коронавирус дома – врачи определяют согласно наблюдающимся симптомам.

Что принимать при коронавирусе дома?

Первая рекомендация для всех больных коронавирусной инфекцией – обильное питье и правильное питание. Пациент должен находиться в отдельной комнате и пользоваться отдельными столовыми приборами. Поверхности, к которым часто прикасаются, подлежат дезинфекционной обработке. Пациенты должны:

• соблюдать правильный режим сна;
• сохранять двигательную активность.

Что касается лекарственных средств, то схема лечения коронавируса на дому, препараты, используемые при этом, зависят напрямую от состояния пациента. Терапия в большинстве случаев носит симптоматический характер. Среди используемых групп лекарственных средств:

• жаропонижающие;
• противовирусные;
• иммуномодулирующие;
• антибактериальные препараты.

Схема лечения коронавируса средней тяжести

Средняя степень тяжести коронавирусной инфекции проявляется поражением легких, приводит к нарушению дыхания. На КТ регистрируется полисегментарное поражение легочной ткани. Пациенты страдают от одышки, дыхание становится частым и поверхностным, малопродуктивным. В таких случаях пациенту требуется кислородная поддержка, которая может быть оказана только в условиях стационара.

В подобных случаях схема лечения пневмонии при коронавирусе строится на использовании нескольких групп лекарственных средств:

1. Антибиотики – показаны при обширном поражении легочной ткани, присоединении бактериальной инфекции. Среди используемых препаратов:

• макролиды: Сумамед, Азитромицин, Кларитромицин;
• хинолоны: Таваник, Офлоксацин;
• терациклины: Доксициклин.

2. Противовирусные препараты – предназначены для борьбы с вирусом, снижают симптоматику коронавирусной инфекции:

• Ритонавир;
• Лопинавир.

Как лечить бессимптомный коронавирус?

Пациенты, у которых диагностирован COVID-19, однако они чувствуют себя хорошо, нередко задают вопрос: нужно ли лечить бессимптомный коронавирус и как? Медики отмечают, что в подобных ситуациях применяется наблюдательная тактика. Врачи активно наблюдают за пациентом, который при первом ухудшении самочувствия должен сообщить инфекционисту. На практике при отсутствии кашля, гипертермии, болей в горле организм сам способен справиться с вирусом. Все лечение в таком случае сводится к:

• обильному питьевому режиму;
• постоянной термометрии;
• применении иммуномодулирующих средств (Иммунорм, Иммунал).

Обучение пациентов

Пациенты и члены их семей должны получить четкие инструкции. Для предотвращения распространения болезни необходимо:

• Сохранение социальной дистанции.
• Соблюдать строгие меры личной гигиены (мытье рук).
• Избегать тесного контакта с людьми, страдающими острыми респираторными инфекциями.
• При симптомах острой инфекции дыхательных путей нужно держаться на расстоянии, при кашле или чихании прикрывать одноразовые салфетки или одежду и мыть руки.
• Пациентам с ослабленным иммунитетом избегать публичного воздействия и общественных собраний. Если человек с ослабленным иммунитетом должен находиться в закрытом помещении с несколькими присутствующими людьми, например, на встрече в маленькой комнате, нужно всем присутствующим надевать маски, перчатки и использовать средства личной гигиены с антисептическим мылом. 
• Перед коллективной встречей провести предварительную очистку помещения антисептическими средствами. 

Очистка помещения антисептическими средствами

Дифференциальный диагноз

Симптомы ранних стадий заболевания неспецифичны. Дифференциальный диагноз должен включать возможность широкого спектра инфекционных и неинфекционных (например, васкулит, дерматомиозит) общих респираторных заболеваний. 

Дифференциальный диагноз в первую очередь ставится в отношении следующих заболеваний:

• Аденовирус;
• Грипп;
• Метапневмовирус человека (HmPV);
• Парагрипп;
• Респираторно-синцитиальный вирус (RSV);
• Риновирус (простуда).

В случае подозреваемых случаев необходимо использовать быстрое обнаружение антигенов и другие исследования для оценки распространенных респираторных патогенов и неинфекционных состояний. 

Возможные альтернативы

Итак, если мы посмотрим ниже на таблицу, то увидим, что большинство препаратов, участвующих в клинических испытаниях по COVID-19, ингибируют ключевые компоненты жизненного цикла коронавирусной инфекции. 

• проникновение вируса в клетку-хозяина (предотвращается Умифеновиром, это единственный российский препарат, участвующий в гонке, Хлорохином или Интерфероном), 

• репликация вируса (блокируется Лопинавиром/Ритонавиром, ASC09 или Дарунавиром/Кобицистатом, которые ингибируют 3C-подобную протеазу (3CLpro), 

• синтез вирусной РНК (ингибируется Ремдесивиром, Фавипиравиром, Эмтрицитабином/Тенофовира алафенамидом или Рибавирином). 

Но есть и другие. Альтернативная стратегия выбора уже существующих лекарств и их перепрофилирования для борьбы с современной пандемией связана с исследованиями гликопротеина шиповидных отростков (S–spike glycoprotein), участвующем во взаимодействии вируса с рецепторами клеток хозяина. 

Гидроксихлорохин и мефлохин

Препаратами на основе хлорохина врачи уже больше 70 лет лечат малярию и аутоиммунные заболевания (например системную красную волчанку). Ученые обнаружили, что активное вещество эффективно и против вируса SARS-CoV-2. В марте китайский холдинг Shanghai Pharmaceuticals предоставил России для лечения COVID-19 препарат гидроксихлорохин (производное хлорохина). Минздрав не выявил противопоказаний и разрешил применение, передав в больницы более 68 тыс. упаковок, несмотря на то что в России гидроксихлорохин не зарегистрирован.

Ученые до сих пор спорят, насколько обосновано применение гидроксихлорохина. Исследования французского инфекциониста Дидье Рауля показали положительные результаты. Но Associated Press опубликовало данные американских исследований. Анализ историй болезни пациентов, которых лечили при помощи препарата, показал, что гидроксихлорохин помогает хуже, чем стандартные средства.

Федеральное медико-биологическое агентство РФ в апреле провело клинические испытания мефлохина (утвержденный в России аналог гидроксихлорохина). Ученые выясняли, насколько этот противомалярийный препарат эффективнее и безопаснее. По предварительным данным исследования с участием 347 пациентов, после применения мефлохина в 78% случаев отмечена положительная динамика. Окончательные выводы ФМБА предоставит в конце мая.

Понимание инфекции коронавирусом COVID-19

Потенциальная роль мелатонина при инфекции COVID-19 была также рассмотрена в большой научной статье от 14 марта 2020 года ученого Дорис Лох, опубликованной в итальянском онлайн-журнале Evolutamente. ()

Из-за высокой скорости мутации спайкового белка в коронавирусе SARS-CoV-2 (), вирус демонстрирует более высокую инфекционность. Исследование, опубликованное учеными в Германии 8 марта 2020 года, показало, что этот коронавирус не только заражает нижние дыхательные пути, как это было замечено в начале января 2020 года, когда COVID-19 у пациентов в Китае не показывал никаких очевидных симптомов насморка, чихания или боли в горле, но все они имели пневмонию и 29% из этих ранних обследованных пациентов развили ОРЗ (острый респираторный дистресс-синдром). ()

Размер патогенов, вызвавших известные пандемии

Пациенты из немецкого исследования были все молодые или средних лет без сильного проявления заболевания, некоторые не имели сопутствующей патологии. Все случаи наблюдались, когда симптомы все еще были легкими, включая лихорадку, кашель, ринит или синусит. У одного пациента вообще не было никаких симптомов. При взятии мазков с горла у этих пациентов при появлении симптомов все результаты с 1-го по 5-й день были положительными на COVID-19. Высокая вирусная нагрузка от этих ранних мазков горла указывала на высокую вирусную репликацию в тканях верхних дыхательных путей. Это означает, что на самом деле происходит активная вирусная репликация SARS-CoV-2 (COVID-19) в горле в течение первых 5 дней после появления симптомов. ()

Положительные ранние мазки горла резко отличаются от атипичной пневмонии, где только 39% образцов носовых или носоглоточных мазков были положительными у пациентов, инфицированных атипичной пневмонией в 2003 году в Гонконге. () Разница в вирусных нагрузках, выявленных между этими двумя похожими коронавирусами, довольно ошеломляет. При Sars-CoV потребовалось от 7 до 10 дней после проявления заболевания, чтобы достичь максимальной концентрации РНК. В то время как при новом коронавирусе SARS-CoV-2 (COVID-19) максимальное количество РНК достигала уже к 5-м суткам болезни. Кроме того, количество вирусных копий COVID-19, полученных при мазке, было в 1000 раз больше, чем у SARS-CoV в 2003 году. (, , )

Предварительное исследование () показывает, что вирус COVID-19 активно размножается в горле в течение первых 5 дней после появления симптомов. Эта более высокая вирусная нагрузка может быть тем фактором, который позволяет вирусу подавлять даже иммунную систему некоторых более молодых и здоровых людей.

Побочные действия

У лекарственного средства Илсира мало побочных реакций и проявляются она нечасто. Наиболее вероятно возникновение нейтропении, рост активность АЛТ и общего холестерина крови. В ходе клинических исследований препарата при лечении артрита летальных исходов выявлено не было.

Также наблюдались следующие эффекты от приема препарата:

• лейкопения и лимфопения, местные реакции на участке введения препарата, зуд и эритема кожи;
• рост активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, холестерина, триглицеридов крови, билирубина;
• вирусные поражения верхних дыхательных путей, пневмония, обострение тонзиллита, латентный туберкулез;
• рост артериального давления, анемия, лимфоцитоз, повышенный сахар в крови.

Также при лечении средством могут наблюдаться ложно положительные результаты внутрикожного диагностического теста на туберкулез, анализа высвобождения интерферона гамма с антигеном бактерии туберкулеза.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Лекарство Илсира — рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к специфическим рецепторам интерлейкина-6 (сокращенной ИЛ-6). Действующее вещество обладает способностью блокировать и связывать мембранные рецепторы мИЛ6Р и растворимые рецепторы ИЛР. Способность препарата блокировать обе формы рецепторов не дает развиться провоспалительному каскаду специфических медиаторов воспаления, препятствует активации Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, моноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток.

Специфические противовоспалительные свойства препарата Илсира были проверены в тестах на живых организмах и в пробирке. Средство обладает способность оказывать антипролиферативное действие на клетки DS-1, приводя к дозозависимому ингибированию роста клеток. Противовоспалительные свойства вещества левилимаб были проверены на модели коллаген-индуицрованного артрита у макак. При введении средства один раз в 7 дней в течение 7 недель наблюдалось снижение выраженности воспалительных реакций в суставах, также эти данные были подтверждены во время гистологических исследований. Происходило значительное снижение выраженности воспалительного процесса и замедлялось разрушение хрящевой ткани.

Как известно, ИЛ-6 — это ключевой цитокин, принимающий участие при развитии цитокинового шторма у больных, получающих иммуносупрессивную терапию, и при формировании острого респираторного дистресс-синдрома во время тяжелых инфекционных заболеваний, к которым относится и новая инфекция COVID-19.

Фармакодинамические показатели рИЛ6Р, мИЛ6Р, ИЛ-6 и СРБ указываются на то, что препарат активно нейтрализует рецепторы ИЛ-6, быстро и эффективно снижает сывороточную концентрацию медиаторов воспаления. Это подтверждается эффективным лечением активного ревматоидного артрита у мартышек с помощью данного средства.

После однократного подкожного введения средства больным ревматоидным артритом, действующее вещество можно обнаружить в плазме крови от 2 часов до суток, при этом со временем его концентрация увеличивается. Максимальные значения наблюдаются через 96 часов, а затем постепенно снижаются. При многократном введении препарата Илсира он накапливается, коэффициент кумуляции составляет порядка 10 для еженедельного введения и порядка 2,5 при введении 1 раз в 14 дней. Также специалисты отмечаются накопление вещества после повторных инъекций и рост максимальной его концентрации в крови в 6-14 раз при приеме каждые 7 дней и в 1,9-4 раза — каждые 14 дней. Можно сделать вывод, что подкожное введение средства раз в 7 дней обеспечит более высокую концентрацию в сыворотке крови. После однократного введения подкожно левилимаба в дозировке 2,2 мг на кг общий клиренс составляет 35,3 мл в час.

Илсира, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лекарство от коронавируса должно применяться под наблюдением врача. Рекомендуют дозировку 324 мг для однократного введения. Две подкожные инъекции производят по 162 мг.

Инъекционное средство левилимаб, инструкция по применению:

• Необходимо тщательно вымыть руки.
• Извлечь упаковку со шприцем из холодильника, извлечь шприц из картонной упаковки.
• Осмотреть внимательно шприц и лекарство в нем на предмет помутнения раствора, примеси посторонних частиц, изменения цвета, любых повреждений, истечения срока годности.
• Шприц рекомендуется нагреть при комнатной температуре 25-30 минут.
• Инъекции рекомендуется проводить в переднюю и боковую поверхность бедра, среднюю треть наружной части плеча, в переднюю брюшную стенку (более 5 см отступить от пупка). Нельзя делать уколы в одно и то же место, в места, где есть покраснение, болезненность, кровоподтеки и уплотнения.
• Место укола обрабатывают спиртовой салфеткой круговыми движениями.
• Снять колпачек с иглы, не прикасаясь к ней руками и не прислоняя к любым поверхностям.
• Одной рукой взять в руку обработанный участок кожи и сформировать складку.
• Другой рукой взять шприц, градуированным рисунком вверх.
• Ввести иглу под углом 45 или 90 градусов (если есть достаточная жировая прослойка, не менее 1,5 см) один быстрым движением.
• Отпустить складку кожи.
• Медленно ввести раствор в течение 2-5 секунд.
• Вынуть иглу из кожи под тем же углом.
• Прижмите чистым куском марки область инъекции в течение 10 секунд.
• Не трите поверхность кожи.

Частота применения препарата определяется лечащим врачом.

Симптомы

Как проявляется цитокиновый шторм? По сути это — клиника острой дыхательной недостаточности. На какой день она разовьется от начала ковидной пневмонии и разовьется ли вообще, зависит от индивидуальных особенностей организма, сопутствующих патологий, принимаемых препаратов.

Чаще это 8-14 сутки от начала клиники. У больных бронхиальной астмой на поддерживающей терапии ингаляционными глюкокортикоидами такой вариант ковида встречается статистически реже. Молодые здоровые мужчины страдают от него чаще.

Характерные проявления:

• учащение дыхания >30-40,
• ощущение нехватки воздуха, невозможности полноценного вдоха,
• шумное дыхание с участием вспомогательных мышц грудной клетки,
• вынужденное положение сидя с опорой на руки,
• синюшность кожи,
• возбуждение, сменяющееся затем заторможенностью или потерей сознания.

У детей аналогом цитокинового шторма взрослых является мультисистемный воспалительный синдром (см. симптомы ковида у ребенка).

Течение

Излишняя агрессия иммунного ответа приводит к развитию бурного воспаления со стороны паренхимы и альвеол легких, прилегающих бронхов. Нарушается нормальное состояние внутренней выстилки сосудов, что совместно с расстройствами свертывания приводит к тромбообразованию.

К фосфолипидам клеточных мембран формируются антитела, развивается подобие антифосфолипидного синдрома. Клинические симптомы цитокинового шторма похожи на массированный тромбоз при ДВС-синдроме. Множественные тромбы в легких превращают их в «фарш», не способный поддерживать газообмен и насыщать кровь кислородом.

Респираторный дистресс-синдром может протекать в несколько фаз:

• Острая занимает от 2 до 5 суток и может благополучно разрешиться на кислородотерапии или ИВЛ.
• При неблагоприятном течении может развиваться подострая фаза воспаления. Она затягивает сроки респираторной поддержки или ведет к неблагоприятному исходу.
• Хронический вариант — это фиброзирующий альвеолит — причина образования рубцов в легких и выключение из работы их части. Это ведет к хронической дыхательной недостаточности (одышке в нагрузке или в покое).

В финале легкие больше не функционируют и не могут освоить даже аппаратно подаваемый (респираторной маской из баллона или аппаратом искусственной вентиляции) кислород. Дополнительно тромбозы могут приводить к инфарктам внутренних органов (миокарда, селезенки). Больной может погибнуть и без присоединения бактериальной инфекции (см. Реальная статистика смертности от ковид по данным Росстата).