Нейропилин оказался вторым «ключом», помогающим коронавирусу проникнуть в клетки

Фактор эффективности заражения

Группа ученых из Германии и Финляндии сделала заключение о том, что в процессе заражения клеток вирусом участвует рецептор нейропилин-1. Прежде было известно, что белок ACE2 используется вирусом SARS-CoV-2 при заражении здоровых клеток, но рост инфекционного потенциала может обуславливаться разными факторами.

В наших клетках ACE2 присутствует в небольших количествах, в то время как нейропилин-1 имеет широкое распространение в полости носа. Причем это крайне важный орган, сама функция которого повышает риски заражения. Именно здесь происходит непосредственный контакт организма с внешней средой.

Еще 6 лет назад Карина была «Мисс Англией», а теперь разрабатывает вакцину

Что нужно сделать, чтобы загаданные на Новый Год мечты сбылись

Коронавирус проходит в тяжелой форме у людей с 5 определенными генами

Блокирование процесса связи вируса с белком для прохождения в клетки предотвратит само заражение, а также поспособствует быстрому выведению патогенов из организма.

На этот раз нам не повезло.

Изображение: Gerd Altmann/Pixabay

Что именно делает SARS-CoV-2 намного более заразным предшественника — это вопрос, к решению которого мы сейчас немного ближе, поскольку исследователи открыли еще один способ проникновения вируса в наши клетки.

Учёные из Мюнхенского технического университета в Германии и Хельсинкского университета в Финляндии провели исследование, в ходе которого было обнаружено, что рецептор под названием нейропилин-1 дает новому коронавирусу возможность инфицировать наши ткани.

Этот конкретный белок относительно обильно присутствует в клетках, выстилающих носовую полость, поэтому вирусу не составляет труда обосноваться в наших телах и вырастить свое семейство, после чего распространиться на нового хозяина.

Ранее в этом году было обнаружено, что рецептор, называемый ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2), помогает коронавирусу связываться с поверхностью клеток, в то время как решающее значение для его проникновения имеет фермент, называемый трансмембранной сериновой протеазой типа II (TMPRSS2).

Такой вид молекулярного взлома хорошо объясняет, почему оба коронавируса SARS наносят ущерб целому ряду тканей нашего тела, от легких до пищеварительного тракта.

Но он не объясняет, почему один из вирусов распространяется лучше, чем другой.

«Отправной точкой нашего исследования был вопрос, почему SARS-CoV, коронавирус, который привел к гораздо меньшей вспышке в 2003 году, и SARS-CoV-2 распространяются таким разным образом, даже если используют один и тот же главный рецептор ACE2», — говорит вирусолог из Хельсинкского университета Рави Охха.

Важная часть ответа на головоломку прояснилась после сравнения двух вирусных геномов: SARS-CoV-2 имеет последовательности, ответственные за образование колючего множества «крючков», мало чем отличающихся от тех, которые используются другими опасными патогенами для захвата тканей хозяина.

«По сравнению со своим более старым родственником, новый коронавирус приобрел «дополнительную часть» на поверхностных белках, которая также обнаруживается в шипах многих разрушительных человеческих вирусов, включая Эбола, ВИЧ и высокопатогенные штаммы птичьего гриппа», — говорит вирусолог Олли Вапалахти из Хельсинкского университета.

«Мы думали, что данный факт может привести нас к ответу. Но как?»

Консультируясь с коллегами по всему миру, исследователи остановились на нейропилине-1 как на общем факторе.

Обычно этот рецептор играет роль в ответе на факторы роста, важные для развития тканей, особенно нервов. Но для многих вирусов он является удобной ручкой, позволяющей удерживать клетки-хозяева достаточно долго, чтобы проникнуть внутрь.

Электронная микроскопия шипов на поверхности, покрывающих частицы SARS-CoV-2, безусловно, намекала на возможность связи с рецептором.

Чтобы подтвердить это, исследователи использовали моноклональные антитела, специально отобранные для блокирования доступа к обычному типу нейропилина-1, но не к мутантным типам, измененным таким образом, чтобы их структура была немного иной.

Как оказалось, «псевдовирусам», содержащим белки SARS-CoV-2 (отлично подходящим для наблюдения за проникновением вирусов в клетки, не беспокоясь о беспорядочной репликации, которая за этим последует), было гораздо труднее попасть внутрь, когда нейропилин-1 был заблокирован.

«Если вы думаете об ACE2 как о дверном замке для входа в клетку, то нейропилин-1 может быть фактором, который направляет вирус к двери», — говорит Балистрери.

«В большинстве клеток ACE2 экспрессируется на очень низком уровне. Таким образом, вирусу непросто найти двери для входа. Другие факторы, такие как нейропилин-1, могут помочь вирусу найти свои двери».

Учитывая, что нейропилин-1 экспрессируется в больших количествах в нервных тканях носовой полости, можно представить, что как только мы нюхаем инфицированную каплю, SARS-CoV-2 ожидает удобная красная ковровая дорожка.

Эти подозрения усилил пристальный взгляд на образцы тканей, экспрессирующие нейропилин-1, взятые у умерших пациентов с COVID-19. А эксперимент с участием мышей помог подтвердить роль рецептора в содействии проникновению вируса в нашу нервную систему.

Высокая распространяемость

Одно из явных отличий SARS-CoV-2 от предшествующих коронавирусов – это высокие темпы распространения. Особенно это видно при сравнении с SARS, вспышка которого наблюдалась в 2003 году. Ученых заинтересовал данный вопрос, и они решили выяснить, в чем причина такой разницы.

При исследовании генома SARS-CoV-2 был обнаружен необычный нарост на поверхности белка. Аналогичные шипы присутствуют на многих смертельных вирусах. Постепенно ученые пришли к выводу о роли рецептора нейропилина в распространении КОВИД-19.

Данный рецептор изучался в клеточных структурах в лабораторных условиях с применением специфических антител для его блокировки. Исследования показали, что нейропилин-1 выступает главным инструментом в достижении рецепторов ACE2.

Условно можно сказать, что нейропилин-1 направляет вирус в клетку, ориентируясь на «дверь» с «замком» в виде ACE2.

Может ли это помочь объяснить, почему инфицирование SARS-CoV-2 может оказывать настолько травмирующее воздействие на функцию мозга — вопрос для будущих исследований.

«Мы могли бы определить, что нейропилин-1, по крайней мере, в условиях наших экспериментов, способствует транспорту в мозг, но мы не можем сделать никаких выводов, верно ли это также в случае с SARS-CoV-2. Очень вероятно, что у большинства пациентов этот путь подавляется иммунной системой», — говорит невролог Мика Симонс из Технического университета Мюнхена.

Заманчиво представить себе новые формы противовирусных препаратов на горизонте. В то же время простое блокирование рецепторов клеток, вероятно, будет плохой новостью для нашего здоровья.

Однако это отнюдь не означает, что открытие лишено возможностей.

«В настоящее время наша лаборатория изучает действие новых молекул, которые мы специально разработали для прерывания связи между вирусом и нейропилином», — говорит Балистрери.

Эпидемиология и пути передачи инфекции

Первые штаммы коронавируса человека были выявлены в 1960-х годах. До появления SORS были известны лишь несколько штаммов: альфакоронавирус (229Е) и бетакороновирус (OC43).

SORS-CoV был обнаружен в Гуандуне, юго-восточный Китай, и вызвал пандемию в период с 2002 года и 2003 год с более чем 8000 подтвержденными случаями заболевания и 774 летальными исходами в 37 странах. Rhinolophus (летучая мышь), у которых были обнаружены положительные anti-SARS-CoV антитела, были резервуаром вируса. Промежуточным резервуаром были циветты, от которых вирус перескакивал к людям. Начальными симптомами были вирусный синдром, за которым следовали респираторные симптомы (кашель и одышка), которые в 20% случаев были осложнены атипичной пневмонией. У некоторых пациентов наблюдалась полиорганная недостаточность. Смертность составила 10%.

Методы блокировки вируса

На данный момент ученые занимаются разработкой концепции блокировки нейропилина-1, методы которой могут использоваться в рамках борьбы с COVID-19. Но пока недостаточно исследований даже для ответа на вопрос об эффективности устранения функции этого рецептора как способа профилактики заболевания. В будущих исследованиях также планируется рассмотреть возможные риски побочных эффектов.

На текущем этапе проводятся лабораторные исследования действия новых молекул, создаваемых для нарушения связи «нейролепин — вирус». Уже есть некоторые успехи в получении обнадеживающих результатов, но впереди немало экспериментальной работы в этом направлении.

Примечательно, что взаимосвязь нейропилина-1 и коронавируса была обнаружена и в процессе другого исследования. Сотрудники Аризонского университета медицинских наук тоже выявили эту цепочку, но объясняли ее механизм как неожиданный побочный эффект.

Воздействуя на рецептор, вирус блокирует передачу болевых ощущений после инфицирования. Этим свойством объясняется, к примеру, отсутствие выраженных болевых симптомов у многих зараженных коронавирусом.

Клинические проявления

Средний инкубационный период составляет пять дней (средний диапазон: 3–7, максимум 14 дней). Во время фазы репликации вируса, у пациентов могут наблюдаться легкие симптомы в результате воздействия вируса и врожденного иммунного ответа. Вовлечение нижних дыхательных путей происходит тогда, когда иммунная система не в состоянии остановить распространение и репликацию вируса, а респираторные симптомы возникают в результате цитопатического воздействия вируса на клетки легких.

Основными клиническими проявлениями COVID-19 являются лихорадка, сухой кашель, одышка и острый респираторный дистресс-синдром. Однако многие инфицированные субъекты могут протекать бессимптомно или иметь легкие симптомы, такие как головная боль, непродуктивный кашель, слабость, миалгия и аносмия.

Ниже показана частота симптомов 1099 госпитализированных пациентов с SARS-CoV-2 в Ухане. У некоторых пациентов тяжелый острый респираторный синдром может развиться через неделю после появления симптомов, что может привести к летальному исходу. Общая смертность оценивается в 8% и обусловлена дыхательной недостаточностью с гипоксией или полиорганной недостаточностью.

Приобретенная иммунная система действует во время второго заражения, и вирусная нагрузка SARS-CoV-2 снижается. Однако у некоторых пациентов наблюдался тяжелый синдром системного воспалительного ответа, возможно обусловленная высвобождением цитокинов, и напоминающая гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, вызванный другими вирусными инфекциями.

Наиболее уязвимой группой населения являются пожилые и тяжелобольные пациенты. Артериальная гипертензия (24%), сахарный диабет (16%), ишемическая болезнь сердца (6%), цереброваскулярная болезнь (2,3%) и хроническая обструктивная болезнь легких (3,5%) являются наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями при тяжелых формах COVID-19.

Частота симптомов, ассоциированных с COVID-19 (n = 1099 пациентов):

• Кашель — 68%
• Боль в горле — 14%
• Слабость — 38%
• Озноб — 12%
• Отделение мокроты — 34%
• Заложенность носа — 5%
• Одышка — 19%
• Тошнота, рвота — 5%
• Миалгия/артралгия — 15%
• Понос — 4%
• Головная боль — 14%
• Гиперемия конъюнктивы — 1%

Характерная симптоматика

Потеря вкуса и обоняния при заболевании коронавирусом также объяснялась эффектом действия нейропилина-1. Этот рецептор присутствует в клетках носовой полости, причем исследование образцов тканей болевших пациентов указало на инфицирование SARS-CoV-2 именно данных клеток.

Dior Men Fall 2021: виртуальное представление и психоделические цвета

Цитата, говорящая о многом: Тихонов больше всего в людях ценил одно качество

Фруктовые десерты к Новому году: «Вишневое облако», «Виноградная амброзия»

В ходе исследования также выяснилось, что благодаря рецептору нейропилину-1 вирус может перемещаться в мозг. Эта способность была доказана на опытах с мышами. Однако применительно к коронавирусу с практической точки зрения возможность транспортировки из носа в мозг неочевидна. Данный путь, в частности, может разрушаться действием иммунной системы у многих пациентов.

Значение диагностики и лечения

Аспекты, связанные со степенью иммунного ответа, диагностикой и лечением COVID-19, нуждаются в углубленной оценке в будущих исследованиях. Ответ антител следует типичной картине: антитела IgM исчезают после 12 недель инфекции, в то время как противовирусный белок S и N-специфичные антитела IgG сохраняются в течение более длительного времени, таким образом играя защитную роль. клинический диагноз COVID-19 основывается на эпидемиологическом анамнезе, клинических проявлениях и подтверждении инфекции SARSCoV-2. В современном контексте диагноз COVID-19 следует рассматривать у всех, кто страдает лихорадкой, сухим кашлем, слабостью и одышкой. Сейчас RT-PCR реальном времени и геномное секвенирование — это два метода, используемые для подтверждения диагноза COVID-19. Выделение и культивирование вируса из крови и секвенирование всего генома ограничены в клинической практике из-за высокой стоимости и необходимости в определенном техническом обеспечении. Поэтому методы RT-PCR в реальном времени стал самым быстрым и эффективным методами выявления SARS-CoV-2 из носоглотке и дыхательных выделений. Университет Гонконга и Китайский центр по борьбе с инфекционными заболеваниями рекомендуют использовать праймеры, специфичные для областей ORF1 и N, для выявления SARS-CoV-2 методом РТ-ПЦР. Этот метод обладает высокой специфичностью, хотя его чувствительность колеблется от 50 до 79% в зависимости от типа образца, времени от начала симптомов и количества собранных клинических образцов. Способность диагностики SARSCoV-2 должна быть улучшена, поскольку были описаны случаи когда тесты выдали ложноотрицательные результаты. В настоящее время разрабатываются методики обнаружения вирусных антигенов и антител. Чувствительность метода anti-protein N IgG ELISA для SARS-CoV составила 94,7%, что выше, чем для метода anti-S IgG ELISA (59,9%).

В настоящее время не существует противовирусного лечения, которое продемонстрировало бы эффективность лечения COVID-19. Аналоги аденозина, такие как Ремдесивир, который действует на РНК-зависимую полимеразу и блокирует синтез вирусной РНК, являются перспективными препаратами для лечения РНК-вирусных инфекций. Другими аналогами нуклеотидов, которые проходят проверку, являются Фавипиравир, Рибавирин и Галидисавар. Хлорохин и Гидроксихлорохин могут эффективно ингибировать SARS-CoV-2 in vitro. В настоящее время изучается эффективность терапии сывороткой крови пациентов в фазе выздоровления, богатой антителами к анти-SARS-CoV-2. Другие терапевтические варианты включают специфические моноклональные антитела которые связываются с союз-рецепторным доменом SARS-CoV-2 и антителами, который блокируют действие воспалительных интерлейкинов (таких как Тоцилизумаб). Всемирная Организация Здравоохранения организовала совместное клиническое исследование для оценки эффективности различных препаратов для лечения COVID-19.

Наконец, несколько вакцин находятся на стадии тестирования и включают живые ослабленные вирусы, инактивированные вирусы, рекомбинантную ДНК и вакцины на основе белков и специфических субъединиц SARS-CoV-2. До тех пор, пока эти терапевтические возможности не будут доступны, основными мерами являются профилактика, изоляция и социальное дистанцирование, гигиенические меры по мытью рук и использование масок для групп риска.